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Vers une amélioration du diagnostic et de l’innocuité : regard d’initié sur les progrès récents en matière de technologie et d’innocuité dans l’IRM cardiaque et vasculaire haute résolution

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

FRONTIÈRES MÉDICALES - 16e Assemblée scientifique/Exposition de l’International Society for Magnetic Resonance in Medicine (ISMRM)

Toronto, Ontario / 3-9 mai 2008

Figure 1. Suspicion de maladie artérielle périphérique (rehaussement par le gadofosveset trisodique)


Au cours des dernières années, l’angiographie par résonance magnétique (ARM) est devenue un outil diagnostique fiable que l’on utilise dans diverses indications, dont l’imagerie des artères cérébrales, thoraciques, abdominales, rénales et périphériques. On peut avoir recours à plusieurs techniques différentes pour obtenir des images par résonance magnétique (RM), mais la technique de loin la plus courante est l’ARM rehaussée. À l’heure actuelle, cette modalité est celle que l’on privilégie pour visualiser diverses maladies vasculaires et surtout, pour effectuer le bilan préopératoire de la maladie artérielle périphérique (MAP).

Les chélates de gadolinium (Gd) – souvent utilisés pour accentuer le signal et le contraste entre les tissus en imagerie par RM (IRM) – donnent des images d’assez bonne qualité, quoique moins précises que l’angiographie par soustraction numérique (ASN). Ce manque de précision tenait au fait que jusqu’à tout récemment, tous les produits de contraste contenant du Gd que l’on injectait dans les vaisseaux diffusaient rapidement dans l’espace extracellulaire et ne permettaient ainsi qu’une exploration au premier passage ou dynamique, juste pendant l’injection. Contrairement aux produits de contraste à distribution extracellulaire, le gadofosveset trisodique, premier produit de contraste à rémanence vasculaire et à haute relaxivité, demeure dans l’espace intravasculaire pendant une période prolongée, ce qui permet au radiologiste de prendre des clichés des vaisseaux non seulement au premier passage, mais aussi pendant une période prolongée – la phase d’équilibre – qui peut durer plus de 60 minutes après l’injection (Tableau 1).

Tableau 1
lasma humain à 37° C

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Les différences entre le produit de contraste à rémanence vasculaire et à haute relaxivité et les produits de contraste extracellulaires pourraient avoir d’importantes retombées cliniques, comme on l’a vu cette année au congrès de l’ISMRM. «En tant que radiologistes cliniciens, nous devons poser le diagnostic avant que le patient soit traité, et ce diagnostic doit bien sûr être exact. On doit donc avoir des images nettes en main pour décider de la conduite à tenir», affirme le Dr Winfried Willinek, département de radiologie, Université de Bonn, Allemagne.

Injection unique, imagerie à l’état d’équilibre

L’imagerie rehaussée par le gadofosveset à l’état d’équilibre permet au radiologiste de voir avec beaucoup plus de clarté que l’imagerie au premier passage et l’aide à poser un diagnostic avec la même confiance que s’il avait eu recours aux techniques angiographiques traditionnelles. Avec un agent de contraste à rémanence vasculaire, par exemple, le radiologiste peut obtenir à la phase d’équilibre des clichés en très haute résolution qui lui permettent de visualiser les vaisseaux jambiers en aval de l’occlusion et de confirmer qu’une veine distale conviendrait à un pontage chirurgical, épargnant ainsi au patient présentant une ischémie critique dans un membre l’amputation de ce membre. «La distribution intravasculaire prolongée signifie également que nous ne sommes pas limités à un seul lit, mais que nous pouvons au contraire prendre simultanément des clichés des systèmes artériel et veineux», explique le Dr Willinek.

Le nouvel agent de contraste illumine les vaisseaux pendant une période prolongée, ce qui permet au radiologiste de visualiser plusieurs segments de l’arbre artériel après une seule injection. Si les images obtenues au premier passage du produit de contraste ne sont pas satisfaisantes, le gadofosveset permet un «rattrapage», en ce sens que le radiologiste peut retourner en arrière et reprendre des clichés de différents segments vasculaires sans qu’une autre injection soit nécessaire, comme ce serait le cas pour d’autres agents contenant du Gd.

Figure 2. Le gado
la prise d’un cliché IRM en très haute résolution du lit d’aval

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«Peu importe la localisation des très petits vaisseaux à visualiser, qu’il s’agisse d’un vaisseau de gros calibre sténosé ou d’un petit vaisseau périphérique, l’imagerie à l’état d’équilibre permet d’obtenir des images nettes», confirmait le Dr Alan Moody, professeur titulaire d’imagerie médicale, University of Toronto, Ontario, lors d’un entretien. Le Dr Willinek l’a amplement démontré avec des images obtenues pendant la phase «complémentaire» ou à l’état d’équilibre de l’imagerie rehaussée par le gadofosveset, ces images étant de qualité significativement meilleure que les images obtenues au premier passage. Le radiologiste pourrait ainsi repérer une lumière sténosée au centre de la veine, ce qui serait impossible avec des clichés pris au premier passage.

Une analyse prospective des données obtenues chez 27 sujets atteints de la MAP a révélé que la valeur prédictive positive au premier passage se chiffrait à environ 75 % alors qu’elle était de 100 % à l’état d’équilibre avec le gadofosveset, comme l’a confirmé l’ASN réalisée chez la totalité des 27 patients. «L’imagerie à l’état d’équilibre permet au médecin de planifier le traitement avec plus d’exactitude et de repérer les lésions cibles en prévision de l’intervention», poursuit le Dr Willinek.

Imagerie simultanée des lits artériels et veineux

Cet agent de contraste particulier permet en outre au radiologiste de visualiser à la fois les lits artériels et veineux, ce qui est un avantage. L’ARM rehaussée par cet agent pourrait d’ailleurs se substituer à l’échographie pour
hrombose veineuse profonde (TVP).

Figure 3. Le diagnostic de TVP peut être confirmé à l’aide du gadofosveset

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Dans le cadre d’une étude prospective regroupant 139 sujets, le Dr Guido Kukuk, Université de Bonn, et ses collègues ont évalué les résultats d’une phlébographie réalisée à la phase d’équilibre de l’ARM rehaussée par le gadofosveset. Une MAP était soupçonnée ou avait été confirmée dans tous les cas. Chez 46 des 139 sujets (33 %), la phlébographie par RM a apporté des renseignements complémentaires qui ont ensuite été confirmés à l’échographie duplex couleur.

Les chercheurs ont rapporté au congrès la découverte de trois TVP silencieuses, de 42 varicoses (30 % du groupe) et d’un anévrisme artério-veineux. La phlébographie par RM a permis d’obtenir une cartographie des veines pouvant servir à la réalisation de pontages chirurgicaux chez la totalité des 43 patients admissibles, soit un taux de 100 %, précisent les chercheurs. À titre de complément de l’ARM périphérique rehaussée, la phlébographie par RM rehaussée par
asculaire a permis la découverte d’une pathologie veineuse d’importance secondaire mais significative.

Figure 4. Possibilité de délimiter artères et veines

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ARM par contraste de phase en 3D

La Dre Jelena Bock, Université de Fribourg, Allemagne, a présenté des données prometteuses sur l’utilité de l’ARM par contraste de phase en 3D pour l’exploration de l’aorte thoracique. Comme l’expliquait la Dre Bock à l’auditoire, l’ARM par contraste de phase en temps différé permet au radiologiste de mesurer la vélocité du flux dans les trois directions au sein des territoires vasculaires d’intérêt. Ces données peuvent alors servir à l’analyse du débit sanguin et de la géométrie vasculaire au moyen de l’ARM par contraste de phase.

Relaxivité et vitesse d’injection

Comme l’explique le Dr Henrick Jacob Michaely, chef de section, IRM vasculaire, Université de Heidelberg, Mannheim, Allemagne, l’une des façons d’augmenter le rapport signal/bruit sans détériorer la qualité de l’image est d’utiliser un produit de contraste à haute relaxivité comme le gadofosveset (la relaxivité est la capacité d’un produit de contraste de générer un signal, lequel est nécessaire à l’obtention d’un contraste entre deux tissus, comme un vaisseau sanguin et l’arrière-plan). «Une fois injecté dans les vaisseaux, le gadofosveset se caractérise par une relaxivité relative quatre ou cinq fois plus élevée que les agents de contraste extracellulaires standard», indique-t-il.

Il ressort de données précliniques que cet agent, une fois injecté, se fixe à l’albumine dans une proportion d’environ 75 à 85 %, mais il n’est pas clair à quelle vitesse cette fixation s’effectue, note le Dr Michaely. Par contre, on sait que les molécules non liées ont une relaxivité semblable à celle des agents de contraste extracellulaires traditionnels, «de sorte qu’il peut y avoir un rehaussement maximal si une quantité suffisamment élevée de gadofosveset se lie à l’albumine sérique dans un délai assez court», ajoute-t-il.

Les chercheurs ont donc comparé trois vitesses d’injection pour déterminer si le rehaussement du signal différait chez 21 volontaires. Les sujets du premier groupe ont reçu l’agent de contraste à la vitesse de 1 mL/s; ceux du deuxième groupe, à la vitesse de 2 mL/s; et ceux du troisième groupe, à la vitesse de 4 mL/s. Tous les sujets ont reçu la dose standard de gadofosveset, soit 0,03 mmol/kg de poids corporel.

Vingt des 21 examens par ARM ont généré des images de qualité diagnostique au moins «bonne», le score médian ayant été de quatre dans les trois groupes (chez un sujet, la séquence a été amorcée trop tard et l’image n’a pu être captée), explique le Dr Michaely. Le score minimum des examens diagnostiques était d’au moins trois, et aucune différence n’a été relevée entre les groupes quant à la qualité de l’image. Dans le groupe qui recevait l’injection à la vitesse maximale, les chercheurs ont noté une image d’intensité «légèrement plus élevée» et une tendance vers une prise de contraste plus rapide, mais dans l’ensemble, la vitesse d’injection n’a entraîné aucune différence statistiquement significative quant à la qualité de l’image obtenue. «Nous pouvons conclure que l’ARM réalisée au premier passage du produit de contraste permet d’obtenir une image de bonne qualité sans égard à la vitesse d’injection, de sorte que si le patient ne peut pas rester en apnée très longtemps, la vitesse d’injection plus élevée pourrait être plus appropriée», de conclure le Dr Michaely.

Analyse économique des modalités d’imagerie

M. Bastian Hass, IMS Health, Nuremberg, Allemagne, et ses collègues ont analysé le rapport coût-efficacité de diverses stratégies d’imagerie diagnostique en comparant l’ARM rehaussée par un agent à rémanence vasculaire avec l’ARM rehaussée par des agents extracellulaires ou l’ASN standard. Il a présenté ses résultats à 13e Assemblée internationale annuelle de l’International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR) qui avait lieu simultanément à Toronto.

Les chercheurs ont souligné qu’ils avaient analysé toutes les modalités diagnostiques dans le contexte de la MAP sévère au Canada et qu’ils avaient évalué les coûts moyens totaux par modalité diagnostique initiale et les coûts différentiels par année de vie sans invalidité (QALY) gagnée.

Les résultats ont indiqué que le coût total moyen de l’ARM rehaussée par le gadofosveset se chiffrait à 7814 $ ($CAN). En comparaison, les coûts totaux de l’ARM standard ou de l’ASN standard étaient de 8637 $ et de 9842 $, respectivement (Tableau 2). «L’ARM rehaussée par le gadofosveset réalisée d’entrée de jeu e
coûteuse que les stratégies reposant initialement sur l’ARM standard ou l’ASN standard», concluent les chercheurs.

Tableau 2. Analyse des coûts à partir du modèle de l’ischémie critique d’un membre

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Le groupe a alors calculé le coût additionnel par QALY gagnée grâce à l’ARM standard par rapport à l’ARM rehaussée par le gadofosveset et à l’ASN standard. En utilisant un seuil de 50 000 $, qui est le coût actuellement reconnu pour l’achat d’une QALY en dollars canadiens, ils ont constaté que l’ARM standard dépassait le seuil de 50 000 $ dans 90 % des cas, alors que l’ASN le dépassait dans 96 % des cas. «Cette étude visait à évaluer l’efficience et, à cet égard, les résultats sont très prometteurs», estime M. Hass.

IRM cardiaque

Comme le rappelle le Dr Matthias Friedrich, professeur agrégé de médecine, University of Calgary, Alberta, les diverses techniques d’imagerie ont toutes leurs forces et leurs faiblesses, mais le but de tout examen d’imagerie diagnostique est de diagnostiquer la maladie à un stade précoce, voire de la prévenir. Par exemple, si la tomodensitométrie (TDM) offre les meilleurs clichés d’un point de vue morphologique, elle ne permet pas de bien définir le tissu cible d’un point de vue pathologique, physiologique ou métabolique. «À l’inverse, la médecine nucléaire est utile pour étudier le métabolisme cardiaque, mais nulle pour la morphologie», fait-il valoir. En revanche, l’IRM cardiovasculaire (CV) est «un outil globalement utile», et elle est particulièrement efficace pour l’examen des pathologies tissulaires.

Faisant remarquer que les agents de contraste contenant du Gd «comptent toujours parmi les agents de contraste les plus sûrs que nous ayons», le Dr Friedrich a présenté de multiples clichés obtenus à l’aide de divers produits de contraste contenant du Gd, dont le Gd-DTPA et le gadobutrol, agent macrocyclique de deuxième génération pour la RM (Figure 4). Les images présentées ont confirmé l’utilité de l’IRM CV pour l’évaluation du coeur sur les plans de la morphologie, de la physiologie, du débit sanguin, des vaisseaux, de la lumière, de la composition des tissus et du métabolisme – le tout dans un seul et même examen d’imagerie. «Personne n’oserait remettre en question que l’IRM CV est la modalité par excellence pour l’étude de la fonction ventriculaire gauche», poursuit le Dr Friedrich.

En même temps, l’IRM CV permet de clairement identifier un déficit de perfusion, une sténose auriculo-ventriculaire, une myocardite, une myocardiopathie, un infarctus du myocarde (étendue des lésions tissulaires et réversibilité), une fibrose et du tissu cicatriciel. «L’IRM CV est fantastique parce que le même appareil, réglé différemment, peut être utilisé quelques secondes plus tard pour générer une image totalement différente en fonction de paramètres d’imagerie différents, ajoute le Dr Friedrich. C’est donc un outil très utile parce qu’un seul examen permet de répondre à plusieurs questions chez un même patient.»

Le point sur les chélates de Gd et la fibrose systémique néphrogénique

Le premier agent de contraste à rémanence vasculaire commercialisé offre un autre avantage fort intéressant : la dose nécessaire pour générer des images de bonne qualité est environ dix fois plus faible que la dose requise pour l’imagerie rehaussée par les agents extracellulaires de première génération. Cet avantage pourrait réduire le risque d’exposition aux ions de Gd que l’on croit responsables d’une pathologie rare, mais grave appelée «fibrose systémique néphrogénique» (FSN). Comme l’expliquait le Dr Tim Leiner, professeur adjoint de radiologie, Hôpital universitaire de Maastricht, Pays-Bas, dans le cadre d’un entretien, le degré de stabilité cinétique varie d’un produit de contraste à l’autre. Les ions Gd peuvent se détacher plus facilement du chélateur chez les patients dont la fonction rénale est compromise, l’élimination du Gd étant alors plus difficile, et les ions Gd se déposent ensuite dans les tissus.

Les agents les moins stables parmi ceux qui renferment du Gd semblent être les chélates linéaires et non ioniques, comme le gadodiamide et la gadoversétamide, dont les valeurs de stabilité sont plus faibles que celles de chélates linéaires et ioniques comme le Gd-DTPA. Les chélates macrocycliques, comme le gadobutrol, diffèrent considérablement des chélates linéaires et ce sont les produits de contraste à base de Gd qui offrent la plus grande stabilité du complexe.

Le Dr Martin Sieber, Berlin, Allemagne, chercheur en imagerie diagnostique, a démontré que la structure chimique des divers agents à base de Gd semble influer sur le dépôt subséquent dans les tissus (Eur Radiol 2008; publié en ligne avant l’impression). Chez des rats dont la fonction rénale était compromise, les chercheurs ont mesuré la concentration cutanée de Gd après l’administration de gadodiamide, de gadoversétamide, de Gd-DTPA ou de gadobutrol, et ils ont ensuite comparé ces concentrations à celles de rats sains.

Chez les rats insuffisants rénaux, la prolongation du temps de circulation s’est traduite par une élévation des concentrations cutanées de Gd pour les agents linéaires et non ioniques, alors que l’élévation des concentrations a été moins marquée chez les animaux qui avaient reçu un agent linéaire et ionique. En revanche, les chercheurs n’ont observé aucune rétention prolongée du Gd dans la peau chez les modèles animaux après l’administration des composés macrocycliques.

Dans le cadre d’une expérience connexe, le même groupe a évalué la possibilité d’une rétention prolongée du Gd dans la peau des rongeurs, là encore après l’administration de différents agents de contraste contenant du Gd. De nouveau, ils ont observé des écarts statistiquement significatifs entre les classes d’agents quant aux concentrations cutanées de Gd. Dans le cas des agents linéaires et non ioniques, la présence de Gd a été décelée dans la peau pendant une période pouvant atteindre 250 jours après l’administration, alors que dans le cas des agents linéaires et ioniques, la rétention a été relativement moins marquée au fil du temps. Par contre, une quarantaine de jours après la dernière injection (tous les animaux ont reçu l’agent de contraste pendant cinq jours), les concentrations cutanées de Gd après l’administration des composés macrocycliques étaient comparables à celles des animaux qui avaient reçu uniquement une solution saline ou qui n’avaient rien reçu du tout.

La Dre Andrea Loewe, Berlin, souligne que très peu de cas de FSN ont été associés au Gd-DTPA malgré quelque 90 millions d’applications et que la quasi-totalité de ces cas ont été signalés aux États-Unis. Une recherche très méthodique de la base de données de Kaiser Permanente en Californie du Nord – qui a porté sur tous les patients dont le taux de créatinine était supérieur à 1,8 mg/dL et qui avaient reçu du gadopentétate comme seul agent de contraste contenant du Gd (le seul utilisé au sein de l’organisation) –
tater que le risque d’apparition d’une FSN chez les patients présentant une pathologie rénale était «nettement plus faible» que ce qui avait été déjà rapporté.

Figure 4. IRM cardiaque rehaussée par du gadobutrol pour la caractérisation des tissus

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En effet, souligne le Dr Thomas Hope, Kaiser Permanente, San Francisco, une recherche approfondie de la base de données de la Californie du Nord a révélé que l’incidence de la FSN se situait entre 0 et 0,03 % chez les patients en pré-dialyse et entre 0,14 et 0,4 % chez les patients en dialyse et que ces statistiques portaient sur toutes les modalités d’IRM rehaussée par du gadopentétate et pas seulement sur l’ARM. Pour l’instant, aucun épisode confirmé de FSN n’a été associé à l’utilisation exclusive du gadobutrol, du gadofosveset, de l’acide gadoxétique ou du gadotéridol. De plus, insiste le Dr Leiner, «on a observé une baisse marquée du nombre de cas signalés en 2007 par rapport à 2006, ce qui reflète probablement une modification de la pratique. Cela dit, «il est essentiel d’utiliser ces agents avec prudence en présence d’insuffisance rénale», ajoute-t-il.

On recommande aussi aux patients d’augmenter la fréquence des échanges manuels ou le nombre de cycles de dialyse péritonéale automatisée pendant au moins 48 heures après l’administration d’un produit de contraste contenant du Gd. «Si vous avez recours à la TDM rehaussée par un produit de contraste iodé, le risque d’insuffisance rénale aiguë est beaucoup plus élevé que le risque de FSN associé aux produits de contraste à base de Gd, prévient le Dr Leiner. La crainte d’une FSN n’est donc pas une raison valable de priver le patient d’un examen utile. L’ARM et l’IRM demeurent les modalités d’imagerie de choix chez un grand nombre de patients, même quand on tient compte des avantages et des inconvénients de l’administration d’un produit de contraste. Il ne semble y avoir aucun problème si l’on administre des agents macrocycliques en présence d’une insuffisance rénale chronique de stade 4 ou 5.»

Résumé

Il ne fait aucun doute que l’utilité de l’IRM CV est bien établie et que l’apport des agents extracellulaires de deuxième génération est non négligeable. Cela dit, l’ARM rehaussée par un agent extracellulaire n’offre pas la même résolution que l’angiographie numérique traditionnelle. Depuis l’avènement des agents de contraste à rémanence vasculaire comme le gadofosveset, l’imagerie en très haute résolution est possible. Comme le gadofosveset se lie à l’albumine, il circule beaucoup plus longtemps dans le sang que les agents à distribution extracellulaire. La relaxivité élevée et la prolongation du temps de rémanence de cet agent intravasculaire représentent des progrès importants qui permettent au radiologiste d’obtenir des images de résolution plus élevée – plus précisément de 10 à 20 fois meilleure que les autres agents similaires – pendant la phase d’équilibre prolongée. Le détail et l’exactitude des images obtenues à l’ARM rehaussée par cet agent de contraste novateur rivalisent déjà avec ceux de l’angiographie standard, et les radiologistes n’ont pas encore exploré toutes les possibilités qu’offre l’imagerie à l’état d’équilibre rehaussée par un agent à rémanence vasculaire.

Du fait qu’elle fournit au radiologiste des clichés d’une grande exactitude des pathologies touchant les deux types de lits vasculaires, l’ARM rehaussée par le gadofosveset pourrait assurément devenir un outil très important d’imagerie non invasive pour le diagnostic et le bilan préopératoire de la MAP, entre autres anomalies vasculaires, et réduire significativement le nombre d’examens diagnostiques invasifs et coûteux.

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