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Londres – L’amyloïdose à transthyrétine (ATTR) se caractérise par la production d’une transthyrétine anormale par le foie, et l’agrégation de cette protéine en fibrilles d’amyloïde s’accumule dans les nerfs périphériques et le cœur. Avec le temps, une cardiomyopathie (CM) évolutive peut s’installer et ainsi causer une insuffisance cardiaque (IC) et une mort prématurée. Au congrès de l’ESC, l’essai HELIOS-B sur le vutrisiran, agent à ARN interférent (ARNi), a attiré l’attention sur la CM-ATTR. Si le vutrisiran est homologué, il deviendra le deuxième médicament commercialisé pour la CM-ATTR. Il sera question ici des avancées en matière de diagnostic et de prise en charge de la CM-ATTR, et un expert commentera leur pertinence et leurs implications pour les cliniciens du Canada.

Rédactrice médicale en chef : D^re Léna Coïc, Montréal, Québec 

« L’amyloïdose cardiaque fait couler pas mal d’encre! », a fait remarquer le D^r Mathew Maurer, Columbia University, New York¹, au début du congrès, mais l’intérêt et « l’effervescence » se sont maintenus. Au cœur du sujet : l’amyloïdose pourrait être une source plus fréquente et plus importante de maladies cardiovasculaires (CV) que ce que l’on croyait. Le D^r Pablo Garcia-Pavia, Hospital Universitario Puerta de Hierro, Madrid, Espagne, a montré que, dans sa clinique, le nombre de nouveaux patients atteints d’ATTR et d’autres formes d’amyloïdose cardiaque était passé de 21 en 2014 à plus de 130 en 2023. « Pourquoi? Peut-être notre meilleure connaissance de la maladie, l’avènement de nouveaux agents qui suscitent de l’intérêt pour l’amyloïdose et les progrès de l’IRM cardiaque, laquelle permet un diagnostic non invasif. Le plus important, c’est de reconnaître que l’amyloïdose peut survenir dans un éventail plus vaste de scénarios CV que ce que nous pensions. Nous traitons déjà ces patients dans nos cliniques, mais le diagnostic d’amyloïdose cardiaque nous échappe parfois². »

Le D^r Garcia-Pavia a présenté un algorithme de dépistage de l’ATTR chez les patients atteints d’IC d’après divers signaux d’alerte (cliniques et imagerie)² :

• Hypertrophie ventriculaire gauche (épaisseur pariétale ≥ 12 mm) PLUS au moins l’un des éléments suivants :
  • Symptômes CV : IC et/ou sténose aortique avant l’âge de 65 ans; hypotension ou normotension en cas d’antécédents d’hypertension; troubles de la conduction auriculo-ventriculaire.
  • Imagerie cardiaque : rehaussement tardif par le gadolinium du sous-endocarde ou de l’ensemble du myocarde ou augmentation du volume extracellulaire; diminution des déformations longitudinales avec préservation de l’apex; diminution du rapport voltage des complexes QRS sur masse; pseudo-onde Q. 
  • Manifestations extracardiaques : atteinte sensorielle ou dysfonction autonome; neuropathie périphérique; protéinurie; ecchymoses cutanées; syndrome du canal carpien bilatéral; rupture du tendon bicipital; possibles antécédents familiaux d’amyloïdose.  

Options de traitement : Conditions réelles vs essais cliniques

À ce jour, deux classes d’agents traitent l’ATTR : les « stabilisateurs » qui se lient à la TTR mutée et inhibe son agrégation en amyloïde, et les « inactivateurs » qui reposent sur des techniques comme l’ARNi pour bloquer la production de la protéine dans le foie. Depuis 5 ans, le tafamidis (stabilisateur) est le seul produit indiqué au Canada pour la prise en charge de la CM-ATTR. Le patisiran (inactivateur de l’ARNi) est indiqué pour la neuropathie associée à l’ATTR mais n’a pas été évalué dans la CM-ATTR. Le vutrisiran, inactivateur de l’ARNi de l’avenir, est aussi indiqué pour la neuropathie associée à l’ATTR mais pas encore pour la cardiomyopathie.

Tafamidis : Le profil d’efficacité est meilleur en conditions réelles 

La D^re Marianna Fontana, University College London, R.-U., a présenté la mortalité toutes causes confondues (TCC) et la mortalité CV chez les patients sous tafamidis dans la prolongation de longue durée d’un essai de phase 3. L’analyse tenait compte de la sévérité de la maladie et du traitement reçu (tafamidis du début à la fin, ou passage du placebo au tafamidis). À tous les stades de la maladie, la mortalité TCC et la mortalité CV étaient inférieures chez les patients qui recevaient le tafamidis depuis le début. L’efficacité était plus marquée et se manifestait plus tôt chez les patients dont la maladie était moins avancée, ce qui, selon la D^re Fontana, « souligne l’importance d’un traitement de fond précoce de la CM-ATTR³ ».

Patisiran : L’utilité des inactivateurs s’en trouve renforcée 

Le fabricant du patisiran n'a pas demandé d’indication cardiaque, mais une analyse post hoc des essais cliniques clés étaye son utilisation pour inactiver l’ARNi dans la CM-ATTR. Le D^r Olivier Lairez, Centre hospitalier universitaire de Toulouse, France, a montré qu’en présence de CM-ATTR ou de neuropathie amyloïde avec atteinte cardiaque, le patisiran (vs placebo) était associé à une meilleure survie globale (rapport des risques instantanés [RRI] 0,587, intervalle de confiance [IC] à 95 % 0,370-0,932) et à des taux plus faibles d’hospitalisation (0,767, IC à 95 % : 0,597-0,985). Le D^r Lairez insiste aussi sur l’importance d’amorcer le traitement tôt : les résultats étaient meilleurs chez ceux qui recevaient le patisiran depuis le tout début. « Nous devrions probablement traiter les patients au début de la maladie pour tirer profit au maximum du médicament⁴ », conclut-il.

Vutrisiran : HELIOS-B est un essai phare 

Les résultats de HELIOS-B, essai pivot de phase 3 sur le vutrisiran (inactivateur de l’ARNi) vs placebo dans la CM-ATTR et l’IC, ont fait l’objet d’une communication fort attendue. La D^re Fontana a présenté les résultats lors d’une tribune (hot line) sur les résultats à retenir du congrès, et l’étude a été publiée simultanément dans le New England Journal of Medicine^5,6.

Dans HELIOS-B, les patients (n = 655) étaient randomisés pour recevoir le vutrisiran ou un placebo durant l’essai (au plus 3 ans), et l’essai était suivi d’une prolongation ouverte. Les sujets déjà sous tafamidis dès le départ pouvaient poursuivre leur traitement; les analyses ciblaient la population totale (y compris les patients sous tafamidis) et la population sous monothérapie (vutrisiran sans tafamidis)⁵

« Nous sommes ravis d’annoncer que le vutrisiran a atteint les 10 objectifs (principal et secondaires), ce qui témoigne d’un effet du traitement selon un vaste éventail de critères importants et cliniquement significatifs dans les deux populations », rapporte la D^re Fontana. Selon le paramètre principal composite – mortalité TCC et événements CV récurrents durant le volet à double insu –, le vutrisiran (vs placebo) a été associé à 36 mois à une réduction de 28 % dans la population totale (Figure 1) et de 33 % dans la population sous monothérapie (RRI 0,672, p = 0,0162)⁵.

Figure 1. Intervalle précédant un premier événement (mortalité TCC ou événement CV récurrent) dans la population totale de l’essai^5,6

Le vutrisiran était aussi supérieur au placebo dans les deux populations selon les paramètres secondaires : variation de la distance de marche en 6 minutes, mesure de la qualité de vie à 30 mois, stabilisation ou amélioration de la sévérité de l’IC à 30 mois, et mortalité TCC à 42 mois. Sur le plan de l’innocuité, le vutrisiran a été bien toléré; la majorité des effets indésirables (EI) étaient légers ou modérés, et aucun EI n’a été ≥ 3 % plus fréquent sous vutrisiran que sous placebo⁵.

Le D^r Diego Delgado, chercheur clinicien, University Health Network, Toronto, dirigeait l’un des centres de l’essai HELIOS-B, a cosigné l’article du NEJM et a fait le commentaire suivant sur l’importance de l’essai pour les cliniciens au Canada et dans le monde : « HELIOS-B est un essai phare dans la CM-ATTR. Il transformera la pratique⁷ ».

« Je traite l’amyloïdose depuis 25 ans. Au début, nous n’avions rien à offrir aux patients. L’homologation du tafamidis a modifié la prise en charge, mais on ne fait que bloquer le dépôt de protéines déjà en formation; bref, nous intervenons un peu tardivement. » Des études antérieures sur les inactivateurs ont évoqué un possible bénéfice cardiaque, mais seulement dans la neuropathie amyloïde. « HELIOS-B est le premier essai à objectiver une diminution significative de la mortalité TCC et des événements CV récurrents chez les patients atteints de CM-ATTR », poursuit-il. C’est la première fois qu’un centre du Canada contribue à la publication d’un essai d’envergure sur l’ATTR. « C’est fantastique que le Canada soit à la hauteur de l'Europe et des États-Unis parce que, partout au Canada, nous avons une grande compétence dans le traitement de l’amyloïdose⁷ ».

Point de vue d’un expert et messages à retenir pour les cliniciens du Canada 

Concernant l’éventuelle mise en application des résultats présentés au congrès dans la pratique clinique au Canada, le D^r Delgado estime qu’il faut d’abord améliorer le dépistage et le diagnostic. « Il y a eu des progrès depuis quelques années, mais nous avons du retard en matière de dépistage. L’amyloïdose n’est pas aussi rare qu’on le pense – c’est que nous ne poussons pas assez l’exploration, dit-il. Nous devons mieux sensibiliser les médecins et leur montrer que l’amyloïdose n’est pas si rare. » Sa recommandation? Être à l’affût des signaux d’alerte (cliniques et imagerie), suivre l’algorithme diagnostique et collaborer avec les centres d’excellence en amyloïdose pour coordonner le suivi et l’instauration du traitement.

Selon le D^r Delgado, l’ARNi et d’autres stratégies ciblant la source d’une protéine pathologique représentent « l’avenir de la médecine CV ». Les cliniciens pourraient avoir besoin de temps pour être à l’aise avec les traitements innovants, admet-il. « Ces agents sont très différents des traitements cardiaques que nous connaissons; il faudra éduquer les médecins et leur transmettre ce savoir, mais on y arrivera. [Les médicaments ciblant l’ARNi] pourraient bientôt être utilisés dans le traitement de maladies comme l’hypertension. Ça fera partie de l’apprentissage – on commencera avec une maladie plus connue et, peu à peu, on se dirigera vers d’autres disciplines⁷. »

Références

1. Maurer M. Communication orale, ESC 2024, 30 août au 2 septembre 2024.

2. Garcia-Pavia P. Communication orale, ESC 2024, 30 août au 2 septembre 2024.

3. Fontana M. Communication orale, ESC 2024, 30 août au 2 septembre 2024.

4. Lairez O. Communication orale, ESC 2024, 30 août au 2 septembre 2024.

5. Fontana M. Communication à la séance Hot Line, ESC 2024, 30 août au 2 septembre 2024.

6. Fontana M et al. N Engl J Med. 30 août 2024. Publié en ligne avant l’impression.

7. Delgado D. Entretien au congrès ESC 2024, 30 août au 2 septembre 2024.