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San Diego – La cascade du complément, composante clé du système immunitaire, joue un rôle central dans la reconnaissance des agents pathogènes et la production d’une réponse adéquate. Lorsque activé dans un mauvais contexte ou dirigé contre des tissus inappropriés, il peut entraîner diverses pathologies, lesquelles sont de mieux en mieux comprises. Il est établi depuis longtemps que les lésions rénales médiées par le complément alimentent le syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa) et, depuis peu, que le complément joue un rôle dans la néphropathie à IgA (NIgA). Au congrès, plusieurs essais cliniques et études en conditions réelles portaient sur l’utilisation d’inhibiteurs du complément dans ces deux maladies. Il sera question ici des résultats les plus pertinents et du point de vue d’experts du Canada sur les implications pour la pratique clinique. 

Rédactrice médicale en chef : D^re Léna Coïc, Montréal, Québec

Regard sur la prise en charge du SHUa par l’éculizumab et le ravulizumab

Dans le SHUa, la dysrégulation du complément donne lieu à une microangiopathie thrombotique (MAT), laquelle peut entraîner une obstruction des vaisseaux sanguins et l’atteinte de divers organes, dont le cœur et le rein. L’insuffisance rénale est courante, et de nombreux patients doivent être dialysés ou greffés. L’éculizumab, inhibiteur de la composante C5 (iC5) de la voie terminale du complément, s’administre par voie intraveineuse toutes les 2 semaines; jusqu’à récemment, c’était le traitement de référence dans le SHUa. Au Canada et ailleurs, le ravulizumab, iC5 de nouvelle génération qui s’administre toutes les 8 semaines, devient la nouvelle norme¹. Au congrès, plusieurs données tirées d’essais cliniques et d’études en conditions réelles ont renforcé le profil du ravulizumab, tant post-éculizumab qu’en 1^re intention.

Le D^r Bradley Dixon, University of Colorado School of Medicine, Aurora, a présenté l’analyse finale de deux essais de phase 3 sur le ravulizumab chez des patients atteints d’un SHUa qui n’avaient jamais reçu d’iC5 (adultes et enfants) ou qui avaient d’abord reçu l’éculizumab (enfants seulement). Dans les deux essais, le paramètre principal a été atteint : réponse complète de la MAT à 26 semaines (1^re période d’évaluation), c.-à-d. normalisation des paramètres hématologiques (numération plaquettaire et taux de lactate déshydrogénase [LDH]) et amélioration d’au moins 25 % de la créatinine sérique par rapport aux valeurs de départ; parmi les patients n'ayant jamais reçu d'inhibiteur,  le pourcentage de réponse complète de la MAT s'élevait à 54 % chez les adultes et à 75 % chez les enfants.. « Le nombre de réponses complètes de la MAT à 26 semaines était élevé, et il a continué d’augmenter durant la prolongation de longue durée (adultes et enfants jamais exposés à un iC5), affirme le D^r Dixon. Cette analyse finale sur plus de 2 ans (médiane) a montré avec succès que la poursuite du traitement par le ravulizumab était associée au contrôle durable du SHUa, tant chez les adultes que chez les enfants¹. »

L’examen du dossier d’adultes atteints d’un SHUa jamais traité (n = 79) est venu étayer l’utilité du ravulizumab dans cette population. Le D^r Ramy Magdy Hanna, University of California, Irvine, et son équipe ont évalué dans la pratique l’effet du ravulizumab sur la réponse de la MAT, sur les résultats des tests de laboratoire et sur la nécessité de la dialyse. L’amélioration des paramètres cliniques, observée dès le 4^e jour, s’est maintenue jusqu’à la dernière visite de l’étude à 12 mois (Figure 1); l’intervalle médian précédant la réponse complète de la MAT était de 3,0 mois (extrêmes : 1,0 et 13,0 mois). « L’étude a objectivé concrètement les bénéfices immédiats et durables du traitement par le ravulizumab dans le SHUa, comme en ont témoigné la réponse précoce et l’amélioration continue », concluent les auteurs².

Figure 1. Numération plaquettaire, taux de LDH et créatininémie sous ravulizumab entre 0 et 12 mois

D’après Hanna RM et al., affiche SA-PO804, Semaine du rein 2024, 24–27 octobre 2024².

Réponse complète de la MAT : normalisation de la numération plaquettaire (≥ 150 x 10⁹/L), normalisation du taux de LDH (≤ 246 U/L) et amélioration ≥ 25 % de la créatininémie.

Cr, créatininémie; IIQ, intervalle interquartile; LDH, lactate déshydrogénase; MAT, microangiopathie thrombotique.

Le registre mondial du SHUa a aussi étayé l’utilité du passage de l’éculizumab au ravulizumab dans le sous-groupe des greffés rénaux. La D^re Anja Gaeckler, Hôpital universitaire, Essen, Allemagne, et al. ont exploré l’innocuité et l’efficacité du traitement, et les caractéristiques de la maladie chez 32 patients ayant reçu au moins une greffe rénale avant de passer au ravulizumab. Après le changement, aucun des événements suivants n’a été signalé : rejet du greffon, échec de la greffe, nouvelle dialyse, greffe ou MAT; et la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe]), le taux de LDH et la numération plaquettaire sont demeurés stables. Le profil d’innocuité global était compatible avec les effets indésirables connus du ravulizumab, et il n'y a eu ni infections à méningocoque ni décès. « Cette analyse montre concrètement la transition efficace de l’éculizumab vers le ravulizumab chez les transplantés rénaux atteints d’un SHUa », concluent-ils³.

Point de vue d’un expert et messages à retenir pour les cliniciens du Canada

Professeur agrégé de médecine et chercheur-clinicien, Western University, le D^r Lakshman Gunaratnam s’intéresse à la greffe rénale (recherche et clinique). Interrogé sur l’importance du complément dans la maladie rénale, il a dit : « Le complément suscite un intérêt renouvelé, surtout dans le domaine de la transplantation, et peut-être même pour l’optimisation future des résultats dans les rejets médiés par les anticorps et le fonctionnement différé du greffon. »

Au sujet du passage de l’éculizumab au ravulizumab chez les greffés pour une maîtrise durable du SHUa, le D^r Gunaratnam affirme qu’il n’a « aucune inquiétude. Je suis persuadé que l’inhibition du complément est aussi – voire plus – efficace sous ravulizumab, et je pense que l’administration moins fréquente améliore l’observance. À mon avis, [le ravulizumab] sera un bien meilleur médicament, et je suis aussi impatient de l’utiliser en 1^re intention. »

Inhibition du complément : nouveau rôle dans la néphropathie à IgA

La néphropathie à immunoglobulines A (NIgA), maladie glomérulaire la plus répandue dans le monde, est l’une des principales causes d’insuffisance rénale. Elle découle du dépôt chronique d’une forme modifiée d’IgA dans les reins, lequel peut déclencher des lésions tissulaires médiées par le complément. Jusqu’à tout récemment, il n’y avait aucun traitement spécifique; la prise en charge était axée sur la baisse de la tension artérielle et la prise d’anti-inflammatoires comme les stéroïdes. Le rôle du complément étant maintenant mieux établi dans la physiopathologie de la NIgA, les inhibiteurs du complément sont évalués pour leur potentiel à infléchir le cours de la maladie⁴.

L’iptacopan, inhibiteur du facteur B dans la voie proximale du complément, a récemment été homologué par la FDA aux É.-U. C’est le premier inhibiteur du complément indiqué pour la réduction de la protéinurie dans la NIgA primitive, sur la foi des résultats provisoires de l’essai de phase 3 APPLAUSE-IgAN⁵. (L’iptacopan n’est pas encore homologué pour cette indication au Canada.) Au congrès, une analyse de sous-groupe a porté sur 27 patients présentant une NIgA avancée et un DFGe < 30 mL/min/1,73 m², population recevant généralement des soins palliatifs/de soutien. Selon cette analyse, l’iptacopan a été bien toléré et avait un profil d’innocuité et d’efficacité favorable, ce qui en fait une option pour cette population difficile à traiter⁶.

Le ravulizumab, inhibiteur de la voie terminale du complément, est aussi étudié dans la NIgA, mais n’est pas encore homologué pour cette indication au Canada ou ailleurs. L’essai de phase 2 SANCTUARY, présenté au congrès par le D^r James Tumlin, Emory University, Atlanta, Géorgie, a montré une réduction cliniquement significative de la protéinurie sous ravulizumab (vs placebo). « Associé au traitement standard, le ravulizumab a fait chuter la protéinurie (rapport protéines/créatinine urinaires) d’un peu plus de 40 %, vs un peu moins de 11 % dans le groupe placebo, pour atteindre un minimum d’environ 1,06 g/g, dit le D^r Tumlin. À 50 semaines (prolongation), sous ravulizumab, nous avons observé une baisse très semblable de la protéinurie (41 %). Il est très encourageant de voir qu’à 26 semaines, les patients passés du placebo au ravulizumab ont bénéficié d’une baisse presque identique de la protéinurie (43 %)⁷. »

Point de vue d’une experte et messages à retenir pour les cliniciens du Canada

« La [NIgA] affecte une population hétérogène : le tableau clinique varie légèrement d’une personne à l’autre, et l’évolution diffère, mais globalement, l’ampleur de la protéinurie est révélatrice du pronostic », affirme la D^re Susan Huang, professeure adjointe, Western University, et chercheuse de l’essai SANCTUARY. « Une éventuelle réduction de la protéinurie pourrait améliorer l’issue rénale. » Elle espère que l’essai de phase 3 à venir sur le ravulizumab dans la NIgA (recrutement en cours dans son centre) et d’autres essais montreront en quoi la baisse de la protéinurie peut donner lieu à des bénéfices cliniques à long terme, comme la protection du rein et la prévention du recours à la dialyse ou à la greffe.

« Nous commençons à comprendre le rôle du complément dans la NIgA , dit la D^re Huang. L’avènement d’inhibiteurs du complément et d’autres agents nous permet d’aider ces patients d’une autre façon. » Elle espère que les études futures montreront comment l’association de multiples traitements dirigés contre diverses cibles pourrait optimiser l’issue de la NIgA. « Les stéroïdes n’ont pas la cote à cause de leurs effets indésirables, mais ils peuvent être utiles dans la NIgA. De même, le complément pourrait jouer un rôle. Une approche combinée pourrait se révéler bénéfique, mais nous avons besoin d’autres données. »

Le D^r Gunaratnam a lui aussi commenté l’utilité éventuelle de l’inhibition du complément après une greffe dans un contexte de NIgA. « La NIgA récidive souvent après une greffe, et cette récidive est l’une des principales causes d’échec de la greffe, dit-il. Nous sommes enthousiastes à l’idée de recueillir des données sur l’utilisation post-greffe des iC5 dans le but de réduire le risque de récidive de la NIgA. »

Références

1. Dixon B et al. Communication orale SA-OR64, Semaine du rein 2024, 24–27 octobre 2024.

2. Hanna RM et al. Affiche SA-PO804, Semaine du rein 2024, 24–27 octobre 2024.

3. Gaeckler A et al. Affiche SA-PO805, Semaine du rein 2024, 24–27 octobre 2024.

4. Jhaveri KD et Reich H. Otsuka exhibitor spotlight, Semaine du rein 2024, 24–27 octobre 2024.

5. Communiqué de presse de Novartis. Novartis receives FDA accelerated approval for Fabhalta® (iptacopan), the first and only complement inhibitor for the reduction of proteinuria in primary IgA nephropathy (IgAN). Adresse : https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-receives-fda-accelerated-approval-fabhalta-iptacopan-first-and-only-complement-inhibitor-reduction-proteinuria-primary-iga-nephropathy-igan

6. Rizk D et al. Affiche FR-PO853, Semaine du rein 2024, 24–27 octobre 2024.

7. Tumlin J et al. Communication orale FR-OR60, Semaine du rein 2024, 24–27 octobre 2024.